本文来自微信公众号：氨基观察，作者：郑晓
2021年4月，一笔不起眼的BD交易在美国悄然完成。
Celcuity宣布与辉瑞达成全球许可协议，获得泛PI3K-mTORC1/2抑制剂gedatolisib在全球范围内的开发和商业化权益。
由于gedatolisib尚处早期阶段，属于被辉瑞放弃的管线，因此交易价格极其划算：前期付款1000万美元，其中500万美元现金支付，另外500万美元以股权支付即可。
即便加上后续3.3亿美元的里程碑款，总金额不超过3.5亿美元。这样的BD，在动辄十亿、百亿交易的面前，很难引发市场关注。
只是谁也没想到，4年后的今天，剧情让辉瑞有些难绷。
7月28日，Celcuity宣布，gedatolisib在III期VIKTORIA-1临床PIK3CA野生型队列中取得积极初步结果：
gedatolisib三联疗法在患者中，达到统计学显着且具有临床意义的PFS改善。
公司预计四季度向FDA提交gedatolisib的新药申请。也就是说，gedatolisib有望上岸。若后续开发顺利，其成为重磅炸弹的概率不小。
在gedatolisib预期推动下，Celcuity市值已逼近20亿美元。显然，市场对该药的期待值正在不断拉高。
Celcuity市值越走越高，辉瑞或许更“抑郁”。这也再次说明，在变数极大的创新药领域，没有谁可以盲目信任，哪怕是MNC。
一款潜在大药
Gedatolisib之所以被寄望成为重磅炸弹，核心在于其“一网打尽”式的靶点覆盖。
作为一款泛PI3K与mTORC1/2双重抑制剂，它对p110α/β/γ/δ四种PI3K催化亚型以及mTORC1、mTORC2均保持低纳摩尔级活性。这意味着，Gedatolisib可以一次性切断PI3K/AKT/mTOR（PAM）轴的全部关键节点，而不仅是其中某一条分支。
PAM通路掌管细胞增殖、存活、骨架重塑和葡萄糖转运，异常激活与乳腺癌、前列腺癌、肺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、卵巢癌等多瘤种高度相关。因此，任何能系统性抑制该通路的药物，理论上具备跨瘤种扩张的潜力。
目前，PI3Kα、AKT、mTORC的单靶点抑制剂均已上市，且市场验证充分。
例如，AKT抑制剂中，阿斯利康的capivasertib已在中美获批，用于治疗伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性HR+/HER2-BC成人患者。2024年，该药物销售额4.3亿美元，2025年上半年已经达到3.02亿美元。而更早成药的PI3Kα，更是肿瘤领域的热门追逐靶点。
相比之下，gedatolisib的泛抑制特性带来两大潜在优势：
一是适用人群更广，不限定于单一基因突变亚型，可同时覆盖PIK3CA、PTEN、AKT1等多类分子改变；
二是给药强度更可控，一次性深度抑制PAM轴，有望缩短给药周期、降低累积毒性——单靶点抑制剂因需要高频给药，往往伴随更突出的高血糖、皮疹、腹泻等剂量限制性毒性。
当然，这些优势仍停留在理论层面。PAM通路生物学复杂，当初Celcuity与辉瑞达成交易时，gedatolisib尚处极早期，成药概率仍属未知数。也正因此，当时的BD价格被压缩到不足4亿美元，Celcuity就拿到了这款潜在大药。
理想照进现实
辉瑞可能未曾预料到，4年后的今天，gedatolisib距离上岸越来越近。
接手之后，Celcuity开展了诸多研究，目前gedatolisib正在开展的包括：
III期临床试验VIKTORIA-1旨在评估gedatolisib联合氟维司群（±哌柏西利）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（aBC）患者的疗效；
III期临床试验VIKTORIA-2旨在评估gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-aBC患者的一线治疗方案；
Ib/II期临床试验CELC-G-201旨在评估gedatolisib联合darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCPRC）患者的疗效。
目前，Viktoria-1的数据可能是支持gedatolisib成功的首个有力证据。
结果显示，对照组氟维司群的中位无进展生存期（mPFS）为2.0个月，而Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群（三联方案）的mPFS达到9.3个月，疾病进展或死亡风险降低76%；Gedatolisib+氟维司群（二联方案）的mPFS为7.4个月，风险降低67%。
与氟维司群相比，三联和二联方案分别将mPFS延长了7.3个月和5.4个月，这一延长幅度超过了任何III期试验中至少接受过二线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的历史数据。
此外，Celcuity表示总生存期（OS）已呈现有利趋势，尽管数据尚未成熟且存在显着的患者交叉。这进一步佐证了gedatolisib的上市潜力。
数据公布后，Celcuity股价单日飙升近170%，充分反映了市场的乐观情绪。而在这种乐观反衬下，辉瑞无疑有些“抑郁”。因为其“算错账”，如今看来更像一次战略级误判。
不要盲目相信MNC
当然，对于Celcuity来说，眼下还远未到“安枕无忧”的阶段。
Viktoria-1初步数据固然乐观，但仍有两道阴影挥之不去。
第一，对照组的表现明显低于历史水平。在同类研究中，氟维司群单药用于该人群的PFS通常可达3个月以上，而本次试验仅录得约2个月。即便把3–4个月视为更合理的参照基准，gedatolisib的相对获益依旧成立，但市场预期的天花板可能因此被削去一截。
第二，毒性仍是悬顶之剑。高血糖历来是PI3K抑制剂剂量受限的“阿克琉斯之踵”。Celcuity在电话会上仅轻描淡写地表示，III期研究中gedatolisib的耐受性优于早期I期（I期高血糖总发生率96%，其中3–4级占26%）。
然而，具体的高血糖发生率、≥3级AE比例、剂量调整率等关键数字尚未披露，真正的治疗窗口仍需要更大样本量的数据来丈量。
综上，gedatolisib的“上限”仍待后续研究一锤定音。但可以肯定的是，辉瑞当初对这款资产的定价堪称“战略级失误”——不到4亿美元的BD估值，将一款潜在重磅炸弹拱手相让。
更令人唏嘘的是，HR+/HER2-乳腺癌本就是辉瑞的基本盘；自家后院都能看走眼，再次提醒行业：创新药研发从来不是精确制导，而是一场充满噪声的概率游戏。即使是MNC，也可能判断失误。
而当MNC因管线优化或风险规避放弃早期资产时，小公司也有可能凭借孤注一掷的勇气，押注那些被低估的“科学可能性”。因为，创新药并不是靠资源堆砌的确定性工程，巨头算错的账，也可能是小公司翻身的筹码。
总之，在新药研发这场豪赌中，没有永远的赢家，只有永恒的变数。
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