GLP-1安静得有点可怕

GLP-1越来越抽象了。

在普米斯原创的PD-L1/VEGF以15亿美元首付款、111亿美元总金额BD给BMS的同一天，翰森制药的GLP-1/GIP以8000万美元首付款、20亿美元总金额BD给再生元，但前者的声浪把后者淹没得无声无息。

当PD-(L)1/VEGF的叙事热度过载时，GLP-1沉默的样子有点可怕，悄然酝酿超级事件，存在巨大的预期差。

信达生物玛仕度肽（GLP-1/GCGR)即将成为首个上市的国产减重双靶点创新药，不仅降糖减重效果显著，还具备独特肝脏益处，带来全面的代谢获益（降低肝脏脂肪、改善血脂、血压、尿酸），叠加信达生物的销售能力，将快速放量。

围绕GLP-1升级方向也是气势如虹，一是礼来GLP-1小分子Orforglipron为国内CDMO带来的增量机会，堪比辉瑞新冠特效药Paxlovid，而且作为慢病药不会昙花一现，爬坡周期非常漫长，二是“减脂不减肌、停用不反弹”下一代药物将迎来验证成药性的窗口期。

海内外新一代药王诞生于GLP-1无悬念。

全球上市/在研减重药物数据对比。对于部分严重肥胖人群，减肥外科手术（胃旁路手术、缩胃手术）可达到30%左右的减重效果，此外现有GLP-1上市产品在不同人群中应答差异大，如T2D患者减重幅度远小于不伴T2D的肥胖/超重人群，GLP-1类药物仍有提升和优化空间。

01

Paxlovid时刻重现加长版

礼来预计今年底前提交GLP-1小分子Orforglipron减重适应症上市申请，2026年提交T2D适应症上市申请。若获批上市，礼来有信心“在全球范围内无限制地供应”这款药物，意味着供应链将提前备货。据Bloomberg一致预测，Orforglipron在2035年销售额有望超过290亿美元。

凭啥？

目前上市的GLP-1类药物大多采用每周一次皮下注射给药方式，根据REVISE研究对600名T2D患者的统计，仅有~25%的患者在每日一次口服及每周一次皮下注射的给药方式中更倾向于后者。

礼来Orforglipron（以5000万美元首付款收购自日本中外制药）是进度最快的GLP-1口服小分子药物，相比诺和诺德Rybelsus（司美格鲁肽口服片）实现依从性的飞跃。据平安证券，Orforglipron为非肽类制剂，更容易被人体吸收，也不像Rybelsus那样需要饮食、饮水控制。由于肽会被胃部消化，所以日本中外制药的研究人员找到一种小分子，它能嵌入GLP-1靶向蛋白质的一个微小口袋中。当小分子进入口袋时，蛋白质会像整个蛋白质与GLP-1结合时那样发生形状变化，这一特点使得Orforglipron能够在一天中任何时间服用。

非肽类口服GLP-1的成药性得到验证，Orforglipron III期临床研究ACHIEVE-1达到主要终点，在40周时相较安慰剂显著降低糖化血红蛋白（A1C）水平，平均从基线的8.0%降低1.3%至1.6%；在关键次要终点，超过65%的患者在使用最高剂量Orforglipron后，A1C降至≤6.5%，低于美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病诊断阈值；在另一关键次要终点，接受最高剂量Orforglipron治疗的患者平均减重7.3kg（7.9%），且患者在研究结束时尚未达到体重减轻平台期，可能表明尚未实现完全减重。礼来也在研究Orforglipron对非糖尿病患者的减重效果。据2023年发布的II期临床试验结果，每日服用Orforglipron 36周后，根据剂量不同平均减重效果能达到9.4%至14.7%。

Orforglipron整体安全性和耐受性与注射型GLP-1药物一致，未观察到肝脏安全性信号。此前辉瑞因发现存在药物诱导肝损伤不良反应，终止GLP-1小分子Danuglipron的后续开发。

辉瑞新冠特效药Paxlovid在2022年销售峰值达到189.3亿美元，2022年为中国CDMO合计贡献近200亿人民币收入。礼来Orforglipron有望重现这一辉煌时刻，而且放量周期更长，头部CDMO（药明康德、凯莱英）将再次受益。

GLP-1小分子需要高剂量维持疗效，Orforglipron在ACHIEVE-1临床中最低年使用量1095mg（即3mg/天），为替尔泊肽注射剂最低年使用量4倍左右，最高年使用量13140mg（即36mg/天），为替尔泊肽注射剂最高年使用量18倍左右。据国盛证券测算，仅减重适应症，按最低剂量服用Orforglipron，每位病人年需求量为1095mg，2030年全球市场规模为1122.4吨，对应到CDMO产业链的价值量将十分可观。

为保证药效，Orforglipron分子量为882.96，明显较大。辉瑞Paxlovid关键原料奈玛特韦分子量仅为499.54，SM1和SM2两个片段分子量分别为286/206。据国盛证券，按Paxlovid销售额估算共售出179.53吨，估算SM1/SM2总合成重量分别为103吨/74吨，药明康德、凯莱英和博腾股份约合计生产SM1片段18.11吨、SM2片段13.0吨。

Orforglipron合成难度大，赋予CDMO产业链的价值量远超普通小分子药物。据礼来专利，从起始物料到制备Orforglipron原料药共需要28步反应。其中，在制备中间体4和中间体7的过程中，需要反应温度控制在零下40度左右进行；在制备中间体14时，需要在80度的情况下反应24h；在制备中间体26时，更需要在100度的情况下进行15个小时的反应，实验条件苛刻。较高的合成难度及复杂的工艺，导致Orforglipron的原料药成本较高，同时对生产外包的黏性及需求较大。

不同于Paxlovid一波流，GLP-1小分子的催化作用是长期的，针对慢病（代谢及心血管）的小分子药物都拥有超长生命周期，比如他汀类药物、二甲双胍。降糖、减重的患者基数够大，礼来还在研究Orforglipron作为治疗肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在疗法，不断拓展患者人群，有望长周期持续放量。

每一个超级风口，怎能少了国内创新药企，但是GLP-1小分子技术壁垒高，成药性仍是艰巨挑战。

非头对头数据显示，恒瑞医药HRS-7535、华东医药HDM1002和诚益生物ECC5004在4周减重比例数据上要高于Orforglipron。安全性方面，华东医药HDM1002临床Ib期数据显示，50-400mg剂量范围内连续给药28天，安全性和耐受性良好，常见不良事件为胃肠道相关，绝大多数为轻度恶心和呕吐；恒瑞医药HRS-7535临床I期数据显示，具有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征，支持每日一次的给药方式。首创证券预计这两个品种有潜在的成药可能性。

02

大爆发前最后的寂静

GLP-1还有更大的痛点等待解决方案，现在是大爆发前最后的寂静。

停药比例高且反弹。注射带来的局部副反应及GLP-1药物常见的胃肠道副作用均可能导致患者中途放弃，根据Blue Health Intelligence统计，约30%肥胖患者在使用GLP-1类药物的第一个月内停药；据一项基于美国Ohio和Florida电子病例数据的回顾研究，使用GLP-1类药物的肥胖患者在一年内停药比例~65%，两年内停药比例~85%；据司美格鲁肽STEP-1 Extension研究，从第68周停药至第120周，实验组受试者平均体重增加11.6%（0-68周减重17.3%），患者停药一年后体重反弹约三分之二。

非老龄群体提前出现肌肉流失。据国信证券，现有GLP-1类药物减重的主要方式是抑制食欲从而减少能量摄入，目前已上市的司美格鲁肽（STEP-1研究，68周减重14.9%，其中瘦体重占比~40%）、替尔泊肽（SURMOUNT-1研究，72周减重20.9%，其中瘦体重占比~26%）及在研的礼来GLP-1三靶点Retatrutide（II期临床，48周减重24.2%，其中瘦体重占比~38%）在减重过程中瘦体重减少比例均较高，肌肉流失会带来肌力、运动能力与胰岛素敏感性显著下降，并伴随骨量流失。

巨变将至。

ADA 2025大会是全球糖尿病领域的春晚，将于6月20日至23日在美国芝加哥召开，由此开启“减脂不减肌、停用不反弹”药物成药性的验证期，直到今年底，重点药物将有密集的催化剂。

临床前试验（灵长类）结果显示Myostatin（肌生成抑制蛋白）单抗联用司美格鲁肽可以增加减肥效果，且保留瘦体重不流失。Myostatin通路项目将集中亮相ADA大会，其中礼来19亿美元收购的Bimagrumab（靶向ActRII A/B抗体）是全场MVP。

在被礼来收购前，Bimagrumab的IIa期临床试验第48周数据显示，可使受试者脂肪质量减少20.5%（减重效果与替尔泊肽基本相当），腰围减少9.0厘米，瘦体重增加3.6%，而且患者在停止治疗12周内并未观察到体重反弹。令人担忧的是Bimagrumab的副作用，IIa期临床试验停药率约为14%,有5例患者发生8起导致研究终止的不良事件，1例患者出现胰腺炎，1例患者出现幽门螺杆菌感染，2例患者出现肌肉痉挛，1例患者出现血清脂肪酶升高（报告两次），并伴有上腹部疼痛和胆结石。Bimagrumab联用司美格鲁肽对比司美格鲁肽单药的临床II期试验数据将于本次ADA会议上读出，包含9个arm，主要试验终点是48周时的体重变化，次要试验终点包括腰围、体脂肪、内脏脂肪（VAT）、皮下脂肪（SAT）、躯干脂肪、瘦体重、腰高比、S-36量表、IWQOL-Lite量表、安全性。

最受瞩目的国产增肌减脂药物是来凯医药LAE102（靶向ActRIIA抗体），也得到礼来的下注。礼来支持和加速在美国推进LAE102肥胖症治疗的临床研究，同时来凯医药保留LAE102全球权益，待价而沽。

LAE102在已完成的中国I期临床试验单剂量递增研究（SAD研究）中，单次剂量的LAE102给药导致激活素A水平显著且持续增加，表明强有力的靶点抑制。这项研究的详细数据将于本次ADA会议上披露。来凯医药围绕ActRII通路的自主研发深入布局，LAE103（ActRIIB选择性抗体）和LAE123（针对ActRIIA/IIB双靶点抑制剂）均已进入IND支持性研究阶段，将探索临床用于肌肉及危重疾病领域的创新疗法。

再生元也在苦心经营Myostatin通路项目，引进翰森制药GLP-1/GIP与之联用。II期临床COURAGE研究肥胖受试者于2024年底完成入组，验证司美格鲁肽+ trevogrumab（靶向Myostatin抗体）± garetosmab（靶向Activin A抗体）给药26周后对受试者减重、身体成分及停药后体重的影响。

在与翰森制药交易宣布前五分钟，再生元读出II期COURAGE试验数据，添加trevogrumab可使肌肉保留率提高51.3%，在此基础上再添加garetosmab则可将保留率提升至80.9%。而且两药和三药联合方案的总体减重减轻分别为11.3%和13.2%，优于单独使用司美格鲁肽的10.4%。然而，BMO分析师指出，Myostatin通路的安全性仍存疑，10.1%的患者出现严重不良反应，28.3%的患者完全停止治疗，因此在看到III期数据前，对肌肉保护疗法仍持谨慎态度。

Biohaven的Taldefgrobep Alfa（靶向Myostatin并阻断ActRII通路），I期临床中也看到在肌肉质量增加上的效果，停药后30天内实验组受试者瘦体重还在持续增长。

多个联用项目设置停用GLP-1的试验阶段，如停用GLP-1后体重无明显反弹，Myostatin通路将初步破解停药反弹的痛点。

高质量减重赛道热点还有Amylin（胰淀素），作用机理不同于GLP-1/GIP（肠促胰素），更倾向于保留肌肉，增加饱腹感而不是抑制食欲，胃肠道副反应发生率及严重程度低于GLP-1类药物，可作为其良好补充。

Amylin潜力巨大，诺和诺德GLP-1/Amylin复方品种CagriSema处于III临床，68周减重22.7%。今年以来MNC热烈拥抱Amylin类似物，艾伯维与Gubra达成3.5亿美元首付款、总金额22.25亿美元的BD，罗氏与ZealandPharma达成16.5亿美元首付款、总金额53亿美元的BD，阿斯利康启动GLP-1/GCG+Amylin的减重IIb期临床，礼来启动替尔泊肽+Amylin的减重I期临床。

博瑞医药长效Amylin类似物BGM1812即将进入临床阶段，并且可与自家GLP-1/GIP双靶点药物BGM0504进行联用。

歌礼制药ASC47（脂肪靶向小分子THRβ激动剂）具有独特的机理，靶向脂肪组织，通过激活解偶联蛋白-1（UCP-1）通路介导脂肪组织产热从而实现减重不减肌。ASC47联合司美格鲁肽治疗肥胖症的美国临床研究已完成首批受试者给药，顶线数据预计2025Q4读出。

信达生物早研管线继续加码减重适应症，包括IBI3032（GLP1小分子）、IBI3012（GLP1/GIP/GCG）和IBI3030（PCSK9-GLP1/GIP/GCG）。

没有终极药物，只有不断冒出来的未满足临床需求，创新永远向前。