张文宏团队最新成果，有望将结核病预防性治疗周期缩短2/3

在中国，平均每2分钟就会发现3名结核病患者，而50%~70%的结核病传播发生在诊断之前。针对结核潜伏感染者中高风险人群开展的预防性治疗（TPT），被世界卫生组织（WHO）列为“遏制结核病的支柱性措施”。然而，传统的预防治疗方案疗程长、副作用多，患者依从性差，严重影响了其效果和覆盖率。

一项由中国研究人员近日发布的最新原创性研究，有望将全球结核病预防性治疗周期由三个月缩短至一个月。相较于WHO推荐的现行短疗程预防性治疗方案，该“中国版”超短疗程方案还有望进一步降低治疗的药物副作用。

这项研究由国家传染病医学中心主任、广州国家实验室上海基地（上海感染与免疫科技创新中心）主任张文宏教授团队发起。在近日刊发于Emerging Microbes & infections杂志（《新兴微生物和感染》）、题为 “Efficacy and safety of a novel short course rifapentine and isoniazid regimen for the preventive treatment of tuberculosis in Chinese silicosis patients: a pilot study (SCRIPT-TB)”（《新型短程利福喷丁和异烟肼方案预防性治疗中国硅肺病患者结核病的疗效和安全性：一项试点研究》，以下简称“研究”）的文章中，该研究团队首次公布这项全新超短程结核预防治疗方案（1H3P3方案）的有效性及安全性数据。

结核病患者的预防性治疗主要针对可能感染了结核分枝杆菌（TBI）并有结核病发病风险的个体。方案大体可分为两种：化学治疗和免疫治疗，以化学治疗为主。常见的化药包括异烟肼、利福平和利福喷丁，与结核病患者常见用药存在重合。

我国潜伏感染预防性治疗指南推荐的治疗方案包括6-9个月的异烟肼单药治疗，4个月的利福平单药治疗以及近年来新兴的、3个月的异烟肼联合利福喷丁（3HP）方案等。

研究称，对于预防性结核病治疗而言，平衡潜在的长期益处与治疗相关不良事件的即时风险，是一项挑战。因此，更短、耐受性更好、更具成本效益的 TPT 方案更为可取。3HP因疗程短且安全性良好，被世界卫生组织（WHO）推荐为结核病预防性治疗方案。

然而，该方案在中国却出现了“水土不服”的现象。

“来自中国的一项针对老年结核潜伏感染者的随机临床对照研究和我们团队针对硅肺人群的随机对照临床研究，发现世界卫生组织推荐的3HP预防性治疗方案并没有国际上报道的这么安全，由于单次药物剂量高，导致不良反应发生率显着增加。”前述研究共同第一作者之一、复旦大学附属华山医院感染科副教授阮巧玲在接受第一财经采访时表示。

今年2月份，一项发表在柳叶刀（Lancet）子刊上发表的一篇综述文章提示称，随着亚洲人群中的研究数据不断积累，3HP方案显示出更高的全身性药物反应发生频率，包括流感样综合征和头晕，以及罕见的3级或4级不良事件，如低血压、晕厥、支气管痉挛等。

过高的药物不良反应发生率桎梏了这一WHO推荐的短疗程方案在国内大规模推广。在此背景下，研究团队基于临床经验和药代动力学研究及前期动物研究结果，创新设计出一个月超短程的1H3P3方案。

该方案采用每周三次的利福喷丁（450mg）联合异烟肼（400mg）治疗，疗程仅为4周，旨在通过降低单次药物剂量、增加给药频率，避免间歇给药引起的系统性药物反应，加之治疗疗程得到进一步缩短，患者的治疗依从性有望提升。

阮巧玲表示，此次研究的结论比较符合预期。

具体来说，该研究共纳入了238名受试者接受了1H3P3方案预防性抗结核治疗，并进行为期3年的结核病发病结局随访。结果显示，接受1H3P3方案治疗的受试者中，仅有6人（2.5%）被诊断为活动性结核病，其中5例为细菌学确诊的结核病例。

对比张文宏教授团队既往3HP方案的RCT（随机对照试验）研究中的结核发病情况，1H3P3方案对比观察组显着降低了3年累计活动性结核病发病率，风险比（HR）为0.26，也就是说显着降低结核病的发生风险74%。

安全性同样得到验证。研究结果显示，在241名接受至少一剂药物治疗的受试者中，仅有27.4%的人出现了不良事件，其中大多数为轻度（1级）不良事件，如疲劳、头晕等。仅有1例（0.4%）患者出现了3级不良事件（肝毒性），且未出现不可逆的后遗症。

“与3HP方案相比，1H3P3方案显着减少了不良事件的发生，尤其是系统性药物反应（如流感样综合征）的发生率从10.8%降至0.4%，肝毒性事件的发生率也从2.1%降至1.2%。此外，1H3P3方案的治疗完成率高达92.0%，远高于3HP方案的54.7%。”研究称。

记者注意到，对于成年的潜伏感染者，研究团队采用的是固定剂量方案，并未因干预者体重不同，进行药物剂量的区分。

对此，阮巧玲对记者解释说，一方面，是因为标准化流程能够满足绝大部分潜伏感染者预防性治疗的药物浓度需求，有利于该方案未来面向基层推广；另一方面，虽然1H3P3方案简化了预防性治疗，但是单次仍需要同时服用7片药物，未来研究团队期待能够研发复方制剂，以进一步减少服药的药片数量，优化服药接受度。

“1H3P3 方案目前还在开展针对13岁以上儿童和成人的预防性治疗III期临床试验，在儿童中体重低于35kg的受试者中服药剂量有调整；对于＜13岁年龄段的儿童，该方案的剂量还需要进一步探索。” 阮巧玲补充说。

此外，根据记者此前调研了解，近年来，在国内结核病高风险群体中老年人口占比显着增多，由于老年人耐受性差、存在多病同时治疗用药问题等，这类群体因长疗程治疗而“治疗脱落”的问题更为严重。不过，研究中1H3P3的数据集中于硅肺患者，并没有针对老年群体进行集中探索。

“对于老年群体的预防性治疗的安全性我们是有信心的。”阮巧玲表示，硅肺患者是结核非常高风险的人群，同时也是相对而言健康整体状况欠佳的人群，1H3P3 方案能够在这个人群中实现结核潜伏感染的安全且有效地预防结核，给了研究团队很大的信心，“相信在其他高危人群中也能有一样出色的表现”。

但同时，针对不同人群，该方案还需要积累更多的临床研究以及真实世界的数据，作为支持其安全性的论据。阮巧玲说，下一步，研究团队希望这个方案能够推广到更为广大的结核高危群体，尤其是结核病患者的密切接触者。“我们将在结核高流行地区通过III期临床研究进一步证实该方案在密切接触者中的有效性和安全性。”

此外，阮巧玲提示称，结核预防性治疗不仅仅是一个医学问题，也是一个公共卫生领域的社会问题，需要攻克的关键堵点不仅是医疗技术层面的，也是社会层面的。从社会层面上说，需要政府加大投入，不同部门之间加强协作，完善医防融合的体系建设，也需要提高临床医生和大众对结核病预防性治疗的认知度和接受度。