艾滋病属于危害人类健康的重大慢性传染性疾病，其传播隐匿、并发症严重、需终身服药治疗，因此给公共卫生系统带来了巨大的挑战。虽然我国的艾滋病流行率较低，但HIV感染者的绝对数较多，截至2022年，存活HIV感染者已达到122.3万，给社会和个人带来了较为沉重的疾病负担。
2024年6月20日，吉利德宣布了HIV-1衣壳抑制剂Lenacapavir的最新临床研究结果，该药物仅需每年注射两次，即可在女性中显示出100%的HIV预防有效性。
一鸣惊人，Lenacapavir的里程碑意义
Lenacapavir临床试验的一项中期分析结果显示，试验中大约2000名接受了Lenacapavir的女性中没有一人感染艾滋病病毒。在试验中，Lenacapavir总体耐受性良好，没有发现显著的或新的安全性问题。
根据公司的新闻稿，这是显示无患者感染的首个预防HIV的3期试验。同时，这一结果使吉利德距离引入一种新的暴露前预防方法（PrEP）和扩大其艾滋病病毒业务又近了一步，并且该公司股价在消息发布当天上涨了约7%。
Lenacapavir（商品名Sunlenca®）是一种first-in-class长效HIV衣壳抑制剂，可以干扰HIV病毒衣壳蛋白侵入细胞核、阻止病毒组装和释放、阻止衣壳形成，在HIV-1生命周期的多个阶段发挥作用。
早在2019年5月，Lenacapavir就获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的重度经治HIV-1感染者。
稳扎稳打，吉利德的HIV药物
十多年前，吉利德开发的Truvada（emtricitabine 200mg，tenofovir disoproxil fumarate 300mg）成为首个获批的PrEP，适用于感染艾滋病病毒风险较高的无艾滋病病毒人群。
虽然每日口服Truvada几乎可以100%避免HIV感染，然而长期的药物成本会造成沉重的经济负担，加之HIV药物的污名化等因素，许多患者难以坚持每日服药。因此，制药企业现在正专注于开发长效注射剂，这同时也可以增加患者用药的依从性。
PrEP在正确服用的情况下，可以将性行为感染艾滋病的风险降低99%，将注射吸毒感染艾滋病的风险降低74%。然而，根据美国疾病控制与预防中心的数据，在美国实际只有约三分之一的人受益于PrEP。
吉利德预计将在2024年底或2025年初公布PURPOSE计划的另一关键性试验（PURPOSE 2）结果，该试验评估的是每年两次Lenacapavir用于不同性别取向的男女个体预防HIV感染的效果。
HIV赛道的竞争者
四十多年的发展演变，抗HIV药物不断“进化”升级，新疗法层出不穷，用药格局不断革新。目前国际上主要有6大类HIV药物获批上市，主要来自于葛兰素史克、吉利德和强生三家代表企业。
核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）：可以同脱氧核苷竞争与反转录酶结合，从而抑制HIV的复制。
非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）：与反转录酶的非底物结合部位结合，抑制HIV反转录酶的活性。
蛋白酶抑制剂（PI）：在CD4+T淋巴细胞内阻断蛋白酶的作用，阻止HIV RNA装配成完整HIV。
整合酶抑制剂（INSTI）：在CD4+T淋巴细胞内抑制整合酶，使病毒DNA不能整合到宿主染色体。
膜融合抑制剂（FI）：阻断HIV与CD4+T淋巴细胞膜融合，从而阻止HIV RNA进入CD4+T淋巴细胞内。
CCR5拮抗剂/CCR5抑制剂：能够阻滞HIV和细胞上化学因子受体CCR5相互作用而阻止病毒进入靶细胞。
近几年来，最畅销的艾滋病药物是吉利德的Biktarvy，它不需要联用其他药物，2018年上市后迅速称霸市场。2020年，它以53.21%的增长率拉动了整个HIV药物市场，2021年卖出86.24亿美元。并且Biktarvy于2022年首次突破百亿美元，当年销售额排到全球畅销药第7位。
葛兰素史克的Triumeq和Tivicay虽然体量不及Biktarvy，但在HIV领域有着举足轻重的地位。Tivicay PD是FDA批准的第一个分散片配方的dolutegravir。同时，dolutegravir也是第一个可作为一种分散片用于口服混悬剂治疗年龄≥4周、体重≥3公斤儿童患者的整合酶抑制剂。
虽然近几年面对吉利德HIV药物的猛烈冲击，销售有所下降，但是基本能保持“前三”的位置，此外，强生的Prezista、默沙东的Isentress也是全球销售的主要HIV药物。
艾滋病药物的未来
卫生政策制定者和倡导者希望能够为那些不能或不想每天服用药丸的人提供更长效的艾滋病防治选择，并更好地防止病毒的传播。
当然，治愈艾滋病仍然是制药领域研发工作的终极目标。虽然艾滋病治疗在过去三十年中取得了巨大进展，但全球约有3800万艾滋病病毒感染者仍需进行终身抗逆转录病毒治疗，这带来了多重挑战。
研发具有联合治疗潜力的治疗性疫苗是一个不错的方向。此外，潜伏逆转剂、免疫调节剂和基因工程效应抗体的研发也是其他值得探索的领域。
结语
Lenacapavir的突破性在于为HIV的防治开创了新纪元。Lenacapavir采用一年两次注射的方式即可达到100%的有效预防，极大地提高了患者的依从性和生活质量。随着PURPOSE临床项目各期的推进和未来的市场推广，Lenacapavir有望成为全球HIV防治的重磅药物。
参考来源：
1. 金怡晨, 汤后林, 秦倩倩, 蔡畅, 陈方方, 吕繁. 2015-2022年我国报告60岁及以上HIV感染者流行特征和变化趋势. 中华流行病学杂志, 2023, 44(11): 1673-1678
2. 吉利德官网
3. Gilead’s twice-yearly shot to prevent HIV succeeds in late-stage trial. CNBC. Jun 20 2024
4. Selected top HIV/AIDS drugs worldwide based on revenue in 2023. Statista. May 21, 2024
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